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"A l'honneur"

ELP3

Nouvel acteur dans la recherche contre le cancer

Deux équipes du « GIGA-Molecular Biology of Diseases » ont apporté de nouveaux éléments de réponse à la façon dont un cancer de l’intestin se développe. En effet, les équipes d’Alain CHARIOT et de Pierre CLOSE ont décelé un nouvel acteur : la protéine ELP3. Rencontre.

 

La protéine ELP3, qu’est-ce que c’est ?


L’incidence sur le cancer du côlon augmente dans les pays occidentalisés suite à la sédentarité et à l’alimentation inappropriée. Nous devons trouver de nouvelles solutions thérapeutiques pour réussir à traiter ce type de cancer. A l’image de nombreuses tumeurs solides, ils sont difficiles à traiter, en particulier s’ils sont diagnostiqués trop tard et ont donné des métastases.

Depuis de nombreuses années, nous étudions plusieurs acteurs moléculaires requis pour le développement du cancer et sa progression jusqu’aux métastases et il s’avère que l’un de ces candidats s’appelle la protéine ELP3. Nous nous sommes posé la question de savoir si l’expression d’ELP3 était requise pour l’initiation tumorale, c’est-à-dire pour les étapes les plus précoces du développement du cancer.

Pour cela, nous avons généré des modèles expérimentaux dans lesquels nous avons inactivé spécifiquement ce gène-là alors que tous les autres étaient parfaitement exprimés. Nous nous sommes rendu compte que cette protéine était essentielle au développement tumoral. A ce titre, elle pourrait donc constituer une nouvelle cible pharmacologique, en d’autres termes être inactivée par un médicament. Il s’avère qu’ELP3 est importante pour la synthèse de toute une série de protéines requises pour le développement tumoral. Interférer avec l’expression d’ELP3 empêche ces cellules tumorales de présenter une signature de protéines essentielles à leur développement, à leur maintien. L’intérêt de cette approche pharmacologique est que l’inhibition d’ELP3 n’a que très peu de conséquences au niveau d’un intestin normal. Les conséquences de l’inhibition d’ELP3 ne s’observent que sur l’intestin cancéreux, ce qui permet de mettre en lumière une fenêtre de spécificité de cette approche pharmacologique.


Pourquoi ELP3 est-elle si importante pour le développement tumoral dans l’intestin ?

 

Les mécanismes à la base de cette spécificité d’ELP3 pourraient résider dans le fait qu’une activation « constitutive » de la voie Wnt, une voie de signalisation importante pour le développement des cancers, fait intervenir ELP3. Cette voie est dite « constitutive » lorsqu’elle est constamment active, ce qui est le cas dans 85% des tumeurs intestinales humaines. Cette voie Wnt permet aux cellules tumorales de proliférer et permet aussi le maintien d’une population de cellules souches cancéreuses, population essentielle à l’initiation tumorale. Cette voie Wnt devient inefficace en l’absence d’ELP3 et le développement tumoral est bloqué.

Dans un intestin, normal, la voie Wnt est régulée, finement contrôlée : nous pouvons activer cette voie momentanément, par exemple pour générer un nouvel intestin, mais nous pouvons ensuite éteindre cette voie pour précisément éviter tout développement tumoral. La voie Wnt, lorsqu’elle est finement régulée de la sorte, n’a pas besoin d’ELP3 pour remplir ses fonctions.  Si nous mutons des gènes dont le but est de limiter l’activation de cette voie, celle-ci va s’activer de manière constitutive et un cancer  se développera: c’est dans ces conditions-là que nous révélons le rôle d’ELP3.

 

Il s'agit de cryptes intestinales dans lesquelles nous avons détecté des cellules très rares dénommées "cellules de Tuft" dont les fonctions restent peu connues à ce jour (marquage rouge). Ces cellules expriment une protéine, DCLK1, protéine également exprimée par certaines cellules souches cancéreuses dans l'intestin.

 

Il s'agit de cryptes intestinales dans lesquelles nous avons détecté des cellules très rares dénommées "cellules de Tuft" dont les fonctions restent peu connues à ce jour (marquage rouge). Ces cellules expriment une protéine, DCLK1, protéine également exprimée par certaines cellules souches cancéreuses dans l'intestin.

 

 

 

Quelle suite donner à cette découverte? La conception d’un nouveau médicament ?

 

La suite est logique. Puisque nous avons défini ELP3 comme une cible thérapeutique potentielle dans l’intestin, nous allons développer des modèles expérimentaux afin de cribler des banques de molécules chimiques, en espérant que certaines de ces molécules se révèlent capables d’inhiber EL3 et soient donc des candidats intéressants.  Le but est donc d’identifier des inhibiteurs pharmacologiques d’ELP3 que nous pourrons tester dans nos modèles expérimentaux.

Ces travaux vont s’étaler sur une période d’au moins dix ans. Il y a une quantité d’essais cellulaires à réaliser. Une fois qu’un candidat prometteur est isolé, il faut s’assurer que nous pouvons optimaliser son activité, sa spécificité en apportant certaines modifications chimiques. Ensuite, il faut le tester dans un modèle in vitro puis in vivo. Enfin, des phases cliniques très onéreuses sont lancées, pour autant que toutes les étapes préalables aient donné satisfaction.

 

Ce médicament permettra-t-il de soigner le cancer ?

 

Disons que ce serait un des outils à notre disposition pour soigner ce type de cancer. Il sera intéressant de le tester seul et/ou en combinaison avec d’autres traitements. Il pourrait aussi remplacer certains traitements.

Il y a plusieurs étapes à réaliser pour le développement de ce type de médicament, comme par exemple voir si les effets indésirables ne sont pas trop importants. Beaucoup de paramètres que nous ne pouvons pas appréhender à ce stade doivent être pris en compte. Parallèlement à ces travaux, nous poursuivons d’autres projets qui visent à définir certains effets indésirables.

Le principal enjeu aujourd’hui, c’est de trouver des partenaires qui acceptent de se lancer dans cette aventure-là.

 

Des désillusions possibles durant cette recherche ?

 

Certainement au niveau du financement du laboratoire : nous devons toujours jongler avec toute une série de paramètres afin d’avoir assez d’argent. Les difficultés sont effectivement d’abord financières puisque nous tentons de rester compétitifs par rapport à d’autres laboratoires (en Belgique et au niveau international) qui disposent de moyens plus conséquents. La deuxième difficulté réside dans le fait qu’il nous faut trouver des collaborateurs qui peuvent intégrer le monde de la recherche qui est très compétitif et donc  pour qui la compétition est un moteur plutôt qu’une angoisse paralysante. Il faut accepter ce mode de travail vu que tout résultat obtenu n’aura un réel impact que si nous sommes les premiers à le faire. En conséquence,  nous devons nous consacrer pleinement à ce travail.

Ce projet a débuté il y a 6 ans. Nous nous sommes répartis les tâches entre 5, 6 chercheurs et cette opération a déjà coûté 1 million d’euros.

 

Les partenaires sont-ils difficiles à trouver ?

 

Nous devons faire un maximum d’expériences pour démontrer la pertinence de nos résultats pour l’identification de nouveaux acteurs du développement tumoral. Pour cela, nous avons besoin d'un partenaire académique ou industriel qui possède des banques de molécules chimiques (plusieurs milliers de molécules) que nous pouvons cribler pour identifier des inhibiteurs d'ELP3.

Pour convaincre que cette cible-là est aussi intéressante que celles sur lesquelles ils travaillent déjà, c’est un défi majeur.  En effet, le partenaire industriel nous dira que le criblage, la mise au point du médicament, son étude coûtent beaucoup d’argent, or il sera d’abord soucieux de la rentabilité de son investissement. Il n’y pas de partenaire privé en Oncologie qui accepte de se lancer dans des études précliniques en Fédération Wallonie-Bruxelles. L’absence de ces partenaires rend la situation encore plus difficile.

Il est facile de définir les cibles dans les modèles génétiquement modifiés. Après, il faut transmettre le bâton vers le partenaire industriel ; c’est là que réside la difficulté. Nous devons donc nous tourner vers l’étranger où nos compétiteurs ont déjà des partenaires qui sont situés sur le même site mais nous n’avons pas ça sur Liège. Notre challenge est d’avoir le plus d’évidences expérimentales possible pour illustrer l’importance de cette protéine-là dans le développement tumoral.

 

Travaillez-vous en collaboration avec d’autres laboratoires à l’étranger ?

 

Nos collaborateurs de Glasgow nous ont donné certains réactifs pour permettre de réaliser le projet mais la conception de celui-ci a été réalisée en grande partie ici. Les travaux que nous menons actuellement seront encore rendus possibles grâce à nos collaborations nationales et internationales.

 

En conclusion ?

 

Ce travail démontre qu’il est possible d’identifier de nouveaux acteurs du développement tumoral dans l’intestin. Il  est frappant de constater que nous exprimons chaque jour des centaines de protéines dont nous ne connaissons pas du tout la fonction. Ceci veut donc dire qu’il est possible d’apporter de nouvelles solutions thérapeutiques pour autant que nous puissions définir avec précision la fonction de toutes ces protéines. C’est le défi que nous relevons tous les jours.